NCCN丨免疫治疗相关毒性的管理指南2021.1版②（中文）
NCCN丨免疫治疗相关毒性的管理指南2021.1版①（中文）
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a. 进行性或波动性的肌无力，通常由近端至远端。可能有延髓受累（即眼睑下垂、眼外运动异常致复视、吞咽困难、面部肌肉无力）和/或呼吸肌无力。肌炎和心肌炎可能同时发生。呼吸系统症状可能需要评估以排除肺炎。格林-巴利综合征（GBS）的变体-MillerFisher症候群有重叠症状（眼肌麻痹和进行性无力）。
b. 某些症状妨碍日常生活能力。美国重症肌无力基金会（MGFA）严重程度Ⅰ级（只有眼部症状和体征）和MGFA严重程度Ⅱ级（轻度全身无力）。
c. 自我照顾受限并需要提供援助、虚弱限制行走、任何吞咽困难、面瘫、呼吸肌无力或快速进展的症状或MGFA严重程度Ⅲ-Ⅳ级中至重度全身无力至肌无力危象。
d. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。
e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。
f .大剂量类固醇（≥2mg/kg/天）可能会加重症状。
g. 总量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。
h. FDA批准的生物类似药是利妥昔单抗的合适替代品。
i. β-受体阻滞剂、环丙沙星和静脉补镁。
d. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。
e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。
g. 总量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。
j. 渐进性，最常见的是对称性肌无力伴深腱反射消失或减弱。可能累及四肢、面部、呼吸系统以及延髓和动眼神经。可能有自主神经失调。起病时常有腰背部和大腿疼痛。
k. 脑脊液（CSF）蛋白质和白细胞（WBC）计数常升高；尽管这在典型的GBS中并不常见，但是任何脑脊液样本均应行细胞学检查。
l. 部分妨碍日常生活能力，症状引起患者担心。
m. 自我照顾受限并需要提供援助、虚弱限制行走、任何吞咽困难、面瘫、呼吸肌无力或快速进展的症状
n. 类固醇通常不推荐用于特发性GBS；然而，在免疫治疗相关的情况下，除IVIG或血浆置换外，试用是合理的。
d. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A).
e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C).
o. 可表现为不对称或对称性感觉运动障碍。感觉障碍可能是疼痛或无痛性感觉异常或可能威胁生命的自主神经（如肠肌神经丛）功能障碍。反射减弱或消失。孤立性感觉障碍或感觉障碍伴下运动神经元障碍。
p. 由于肠肌丛神经炎引起的胃肠道麻痹是一种罕见的与ICI治疗相关的毒性。可能会突然表现为严重的肠梗阻。推荐早期给予大剂量类固醇，联合多学科会诊。
q. 不影响功能以及症状不会引起患者担心。注意：任何颅神经问题都应该按照中度毒性来处理。
r. 部分妨碍日常生活活动（ADL），症状引起患者担心（即疼痛，但没有无力或影响步态）。
s. 自我照顾受限并有必要提供援助、虚弱限制行走或呼吸问题（即腿部无力、脚下垂、快速上升的感觉变化）。严重的周围神经病变不一定是GBS，但管理相似。
t. 在轻度周围神经病变患者中暂停免疫抑制点抑制剂的门槛很低。
u. 对于新出现的干扰工具性日常生活活动（iADLs）应该特别是监测，症状如：疼痛或无力、步履艰难、共济失调或自主神经变化。
v. 治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周内逐渐减量。
d . 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。
e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。
g. 总量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。
h. FDA批准的生物类似药是利妥昔单抗的合适替代品。
w. 可伴有头痛、畏光和颈部僵硬，通常不发热，但也可出现发热。可能有恶心/呕吐。精神状态应正常（区别于脑炎）。
x. 排除感染性病因，尤其是病毒（例如：HSV）。
y. 精神错乱、行为改变、头痛、癫痫发作、近期记忆丧失、意识水平低下、局灶性无力和言语异常。
z. 根据怀疑和细胞学，测量脑脊液压力并检查细胞计数、蛋白质葡萄糖、革兰氏染色、培养、PCR检测HSV和其他病毒。可能见到WBC升高而葡萄糖正常、培养和革兰氏染色正常而蛋白质升高。细胞学检查时可见到反应性淋巴细胞或组织细胞。
aa. 可能显示在自身免疫性脑病或边缘性脑炎中见到的典型的T2/FLAIR改变，也可能是正常的。
bb. 根据怀疑、细胞学、寡克隆带和自身免疫性脑病专家组意见，检查细胞计数、蛋白质葡萄糖、革兰氏染色、培养、PCR检测HSV和其他病毒。可能见到淋巴细胞为主的WBC升高和/或蛋白质升高。
cc. 自我照顾受限并需要援助。
dd. 一旦症状缓解，在4周内逐渐减少类固醇。
ee. 10mg/kg IV q8h 。
d. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。
e. 参见免疫治疗再挑战原则 (IMMUNO-C)。
g. 总量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。
ff. 急性或亚急性无力或双侧感觉改变，常伴有深腱反射增强。
ee. 细胞计数、蛋白质、葡萄糖、寡克隆带、病毒PCR、细胞学和肿瘤神经性抗体。
a. 眼部不良事件（AE）患者可出现以下任何症状：视力模糊/扭曲、盲点、色觉改变、畏光、触痛/疼痛、眼睑肿胀和眼球突出。巩膜外层炎可能与眼睛变红或变紫有关。葡萄膜炎可能与眼睛发红有关。
b. 按照巩膜外层炎的临床路径治疗眼睑炎。
c. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。
d. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。
e. 治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周内逐渐减量。
f. 对于泛葡萄膜炎，如果对大剂量类固醇全身治疗难治，可考虑加用英夫利昔单抗、FDA批准的生物类似药或抗代谢药（如甲氨蝶呤）。
a. 肺实质的局灶性或弥漫性炎症(通常在CT图像上可见)。症状可能包括干咳、呼吸急促、发烧、胸痛和需氧量增加。肺炎的影像学特征是多种多样的，可能包括磨玻璃影、组织性肺炎、过敏反应、网目斑点状改变或所有这些表现的混合。
b. 无症状；局限于一个肺叶或不到肺实质的25%。
c. 出现新的症状/症状恶化。
d. G3-严重症状涉及所有肺叶或超过肺实质的50%，ADL自我照顾受限，需要吸氧；G4-危及生命的呼吸功能损害。
e. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。
f. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。
g. 如果没有禁忌症，强化CT检查以排除其他病因。
h. 病毒学评估包括COVID-19。
i. 免疫低下套餐检查可包括细菌培养和革兰氏染色；AFB培养和染色；真菌免疫分析、培养和银染；CMV、HSV、PJP和呼吸道病毒PCR。
j. 治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周内逐渐减量。
k. 如果有临床指征且合适，可以通过远程医疗进行监测。
l. 方案按字母顺序列出。没有数据支持一种优于另一种。
m. FDA批准的生物类似药是英夫利昔单抗的合适替代品。
n.总剂量应为2g/kg，根据药品说明书在2-5天内分次给药。
a. 氮质血症、肌酐升高、酸/碱失衡或电解质紊乱以及尿量变化。
b. 肾前性和肾后性原因需要进行全面的体检和检测。包括NSAIDS和PPI等肾毒性药物的药物审查，并考虑梗阻、心肌病/心力衰竭、肺动脉高压、利尿剂、原发性胃肠道原因引起的血容量不足、结石以及感染。
c.对于蛋白尿>3g/24小时和/或肉眼或镜下血尿者，检查ANA、类风湿因子(RF)、ANCA、抗-dsDNA和血清C3、C4、CH50、乙型肝炎和丙型肝炎反射面板、SPEP和UPEP。考虑收集24小时尿液。
d. 参见免疫抑制原则(IMMUNO-A)。
e. 参见免疫治疗再挑战原则(IMMUNO-C)。
f. 治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周内逐渐减量。
g. FDA批准的生物类似药是英夫利昔单抗的合适替代品。
a. Axicabtageneciloleucel：CRS发病的中位时间为2天（范围：1-12天），中位持续时间为7天（范围：2-58天）。出现神经毒性的中间时间为4天（范围：1-43天），中位持续时间为17天。
b. Brexucabtageneautoleucel：CRS发病的中位时间为3天(范围：1-13天)，中位持续时间为10天(范围：1-50天)。出现神经毒性的中位时间为6天(范围：1-32天)；中位持续时间为21天。
c. Tisagenlecleucel：CRS发病的中位时间为3天（范围：1-51天），中位持续时间为8天（范围：1-36天）。出现神经毒性的中位时间为6天（范围：1-359天）；中位持续时间为14天。
d.对于CRS期间的HLH/MAS，按CRS加用类固醇治疗。如果症状在48小时内没有改善，考虑依托泊苷和鞘内注射阿糖胞苷的神经毒性。
e. 经Elsevier许可：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT ConsensusGrading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated withImmune EffectorCells. BiolBlood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758.This article is published under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerviativesLicense (CC BY NC ND).
f. 应对器官毒性进行全面的检查和适当的管理。
g.CRS分级由更严重的事件决定：低血压或低氧血症不能归因于任何其他原因。例如，体温39.5℃，需要1种血管加压药的低血压和需要低流量鼻导管吸氧的低氧血症归为3级CRS。
h. 低流量鼻导管氧气吸入定义为以≤6L/min的输氧量。低流量氧气还包括给予吹送给氧，有时用于儿科。高流量鼻导管氧气吸入定义为以>6L/min的输氧量。
i. 对于axicabtageneciloleucel或brexucabtageneautoleuel，如果CRS症状持续>24小时，可以考虑使用tocilizumab。
j. 在每次给药后，评估后续给药的必要性。
k. 对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈考虑抗真菌预防。
l. 可以考虑等效剂量的替代类固醇。
m. 对于axicabtagenecilleucel，考虑在首次使用tocilizumab后给予1次地塞米松10mg静脉滴注，而不论tocilizumab临床疗效。
n. 例如，甲强龙IV1000mg/天×3天，然后快速逐渐减量，250mg/12h×2天，125mg/12h×2天，60mg/12h×2天。
o. 可以考虑其他药物如anakinra、siltuximab、ruxolitinib，或采用CRRT进行体外因子吸附。报道使用这些药物的经验有限。
p. 在CAR-T细胞疗法中，不推荐使用GM-CSF。
e. 经Elsevier许可：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT ConsensusGrading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated withImmune EffectorCells. BiolBlood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758.This article is published under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerviativesLicense (CC BY NC ND).
q.可能出现的其他症状与体征，如头痛、震颤、肌阵挛、扑翼样震颤和幻觉，并且可能归因于免疫效应细胞参与的治疗。虽然它们不包括在这个分级表中，但仍需要仔细关注和进行相应的治疗。
r.ICE评分为0的患者，如果醒着的时候伴有完全性失语，可归类为3级ICANS；如果不能被唤醒则可归类为4级ICANS。
s. 意识下降不应归因于其他原因（例如，没有镇静药物）。
t.伴或不伴水肿的颅内出血不被认为是神经毒性特征，排除在ICANS分级之外。可以根据CTCAEv5.0进行分级。
k.对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈考虑抗真菌预防。
u.例如，甲强龙IV 1000mg/天(可以考虑一天两次)×3天，然后快速逐渐递减，250mg/12h×2天，125mg/12h×2天，60mg/12h×2天。
v.对于3-4级神经毒性，行诊断性腰椎穿刺；考虑2级。
w.对于axicabtageneciloleucel或brexabtageneautoleuel，优选“甲强龙1gqd× 3-5天” 。
x.如果对静脉输液无效或吸氧增加，根据需要每8小时重复给药一次（托珠单抗）。24小时内最多给药3剂；最多给药4次。
长三角肺癌协作组
为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。
林彩侠
e药安全创始人 主编